A Destroy All Humans folytatásában Crypto ismét visszatér, hogy óriási felfordulást okozzon a Földön. A középpontba ezúttal a legendás hatvanas évek került, ami eleve egy elragadó hátteret nyújt a játéknak, de a történet sem hétköznapi, hiszen hősünk bőrébe bújva a KGB ellen indulunk csatába. A hippikorszak derekán a Destroy All Humans 2 – Reprobed részeként egy minden eddiginél nagyobb nyitott világ vár ránk, ahol rengeteg feladatot és pusztítást kell végrehajtanunk annak érdekében, hogy beteljesíthessük bosszúhadjáratunkat, amit elpusztított anyahajónkért indítottunk. Fedezd fel a legendás hatvanas éveket, győzd le a támadókat, fejleszd fegyvereidet és képességeidet, majd győzd meg az elfogott fajokat arról, hogy közös a célotok, és csak együttes erővel tudtok győzedelmeskedni a földiek felett. Ha egyedül nem boldogulnánk ezzel a feladattal, akkor hívjuk meg egy barátunkat, hogy a kétfős lokális osztott képernyős módban együtt is átélhessük ezeket a kalandokat, sőt akár a teljes történetet.
